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占领“结核病防治”全球制高点
  新华网 ( 2018-04-07 13:19:15 ) 来源: 《环球》杂志
 

  中国是最早开展结核潜伏感染免疫预防并且在国际上首个完成III期临床研究的国家,目前第二代结核潜伏感染人群预防用结核重组蛋白疫苗也经批准进入临床研究。

环球智库特约研究员/陈宁

  结核病是严重威胁人类健康的疾病。在20世纪50年代,随着诊疗技术的进步,大量抗结核药物被发现,曾一度使结核病的发病率和死亡率大大降低,甚至有科学家乐观地预言,2000年人类会消灭肺结核。

  “但现实的情况是,结核病从未被消灭。”中国食品药品检定研究院结核病疫苗研究室研究员王国治说。究其原因,化学药物存在两方面的短板,一方面治疗费用尤其是耐药结核病药费昂贵,给患者带来不小的经济负担,而且用药的依从性也是个问题;另一方面就是耐药性问题。

  所以,目前人类在面对结核杆菌威胁的时候只有一条防线可以依靠,那就是在出生之后接种卡介苗。但是这款疫苗已经有90多年的历史了,而且疫苗的保护期有限,幼年时接种的卡介苗并不能保护我们一辈子,让我们在青少年时期和成年之后还能免受结核杆菌的侵害。

  正因如此,近30年来,在全球范围内,结核病新疫苗一直是结核病领域研究的重点之一。毕竟在预防传染病方面,接种疫苗始终是最有效、最经济的方式。

  “不过,国内外多数学者都认为卡介苗对成人保护效果欠佳,应该研究一种新疫苗替代卡介苗,而我们国家多数人都接种过卡介苗,现在成人中有人还维持卡介苗接种免疫力,有人免疫力已经消失,还有一部分人已感染结核杆菌,免疫与感染背景不同的三类人群用同一种疫苗去预防显然不合适。因此,研究如何用简便有效的诊断方法筛查三类人群,对三类人群采用三种不同疫苗进行预防的‘精准免疫’,是我们长期研究的课题,通过合理的研究策略,才能更有效地控制结核疫情。”王国治说。

策略一:加强特异性诊断试剂与筛查技术的研究

  高效、简便、经济地在感染人群中筛选出结核杆菌带菌潜伏感染者,是有效控制结核疫情的基础。

  当前,在中国被广泛使用的结核感染诊断试剂,为结核杆菌纯蛋白衍生物(以下简称“PPD”)。由于该试剂含有结核杆菌、卡介苗和非结核分枝杆菌的共同抗原,所以PPD皮肤试验阳性人群理论上会包含这三类人群,即结核杆菌感染者、卡介苗接种者和非结核分枝杆菌感染者,而这将对诊断结果的准确性带来很大影响。

  另一种是结核干扰素释放实验(以下简称“IGRAs”),虽然其诊断灵敏度高,但由于操作繁琐、实验技术要求相对较高、样本检测时限短、价格昂贵等不足因素,该试剂并不适合在高感染国家与地区进行大规模筛查使用。

  目前,中国已经研制出以卡介苗中丢失的重组结核杆菌蛋白作为变态反应原的皮试制品,兼具PPD皮试法的简便易行与IGRAs的技术优点。现在该新型皮试诊断试剂国内外均已完成III期临床,根据文献结果比较,国内产品在制剂的设计、剂量的选择以及临床检测的灵敏度方面高于国外同类制剂。

  此外,将变态反应原与PPD联合使用,可以通过变态反应原阳性、PPD阳性或阴性这三种检测结果,有效区分结核感染者、卡介苗接种维持阳性或阴转者三类人群,可为进一步“精准免疫”提供简便、有效、经济的大规模筛查手段。

策略二:卡介苗接种后阴转人群免疫策略

  “尽管多数学者认为卡介苗对成人没有保护力,但我们通过大量文献复习发现,绝大多数卡介苗临床研究结果证实卡介苗具有保护作用。卡介苗对成人无效的主要证据是来自印度南部,这个地区90%以上人群已经感染结核或其他分枝杆菌,目前数据只能证明卡介苗对已经感染结核人群无效,实际上没有证据表明卡介苗对未感染人群也无效。”王国治说。

  王国治还提出,通过研究室长期对卡介苗保护力监测的结果,中国卡介苗生产用菌株保持有优良动物保护效果,大约1/10人用剂量就可以让动物保护力达到90%以上,其保护效果优于其他包括通过重组卡介苗在内的新疫苗。因此,对PPD皮试阴性人群接种卡介苗将是此类人群的首选。

策略三:卡介苗接种后维持阳性人群加强免疫策略

  理论上曾经接种过卡介苗人群再次接种疫苗都可以称之为加强免疫。目前已申报临床研究的加强免疫疫苗主要对象,是卡介苗接种后皮试维持阳性的人群,由于这部分人群还有免疫记忆,新疫苗设计时选择卡介苗中存在和丢失的两类蛋白为抗原,前者用于唤起免疫加强反应,后者用于弥补卡介苗免疫原性的缺陷。

  需要注意的问题包括,拟进行卡介苗接种后加强免疫研究人群应为5岁以上人群;在进行卡介苗接种后加强免疫动物保护力评价研究时,应尽可能延长卡介苗接种与结核杆菌攻击的免疫间隔,为卡介苗接种后远期加强免疫提供数据。

策略四:潜伏感染人群预防免疫策略

  虽然在大部分感染者体内结核杆菌都处于抑制状态,但是它们还是有大约10%的几率会“苏醒”过来,造成各种结核病变。预防结核杆菌潜伏感染者发病,是结核病预防体系的重要组成,也是结核新疫苗研究的重点、难点之一。

  中国是最早开展结核潜伏感染免疫预防并且在国际上首个完成III期临床研究的国家;目前第二代结核潜伏感染人群预防用结核重组蛋白疫苗也经批准进入临床研究。由于已感染人群体内残留结核杆菌,新疫苗以能强刺激细胞免疫的天然核酸为佐剂,通过免疫治疗方式预防潜伏感染人群发病。

  值得关注的是,由于结核潜伏感染者免疫细胞处于致敏状态,再次接触抗原(接种疫苗),可能产生有害的病理反应,对此建议潜伏感染者免疫预防研究应加强一期临床对感染人群的安全性研究,在确保安全的前提下直接开展以流行病学保护率为指标的临床研究。

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