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智斗结核杆菌18年
  新华网 ( 2018-04-07 13:19:15 ) 来源: 《环球》杂志
 

  借助通量化筛选的技术和中国丰富的结核病临床资源,中国科学院生物物理所首次实现了对结核病全免疫原库的初步系统筛选,获得31个全新的结核病免疫原。目前,候选疫苗进入动物实验评估阶段,结核病新型疫苗曙光已现。

《环球》杂志记者/张海鑫

  在病菌变异与科技进步的赛跑中,人类跑赢了很多疾病,但结核杆菌似乎很狡猾,耐药性结核杆菌菌株不断出现。直到今天,这一古老疾病仍是人类的十大致死原因之一。

  “我们正在使用130年前的诊断方法、90年前的疫苗和45年前研发的药品,来面对不断变化的结核病疫情。”盖茨基金会全球结核病项目副主任钱秉中曾这样描述结核病防治的状况。

  新药匮乏、研发滞后,已经成为各国防治结核病面临的最主要问题之一。

  不过,这一尴尬局面可能即将迎来转机。日前,《环球》杂志从中国科学院生物物理所获悉,借助通量化筛选的技术和中国丰富的结核病临床资源,该研究团队首次实现了对结核病全免疫原库的初步系统筛选,获得31个全新的结核病免疫原。候选疫苗现在已进入动物实验评估阶段,结核病新型疫苗曙光已现。

老药对新疾

  不论是小仲马笔下的玛格丽特还是曹雪芹笔下的林黛玉,世界上许多伟大的作品中都留下了结核病人的印记。18世纪初,结核病大举向人类进攻,感染人口约占世界人口总量的1/3,直到20世纪40年代链霉素、雷米封(异烟肼)、利福平、乙胺丁醇等药物和卡介苗的相继问世,才令肆虐了200年左右的结核病得到有效控制。

  但是,自上世纪60年代上市的利福平成为治疗结核病最有效的药物以来,中国市场上尚未有治疗结核病的新药出现。目前,结核病治疗药物清单中的所有药物,对于患者来说都是老药。不幸的是,结核杆菌却并没有停下变异的脚步,耐药性结核杆菌菌株不断出现,结核杆菌与HIV的双重感染已经成为现阶段结核病防治的新难题。

  据悉,中国每年新发生耐多药肺结核病人约5万。耐多药结核病的主要特征,是对目前两种关键的一线结核病治疗药物——异烟肼和利福平产生耐药性。因为治疗周期长和有效药物缺乏,耐药结核病往往比普通结核病的治疗难度增加数倍。

  结核病疫情严重,现有疫苗不能满足临床需求,迫切需要研发新型结核病疫苗。各国普遍接种的卡介苗可以一定程度上预防儿童发展成严重的结核病类型,但不能保护儿童和成人不发生结核病。

  “从全球来看,结核病感染主要发生在欠发达国家和地区,而在研发能力强的发达国家却很少。因此,发达国家投资研发结核病新药和疫苗的意愿较弱,正是这种矛盾极大地限制了结核病新药和疫苗的研发。”中科院生物物理所研究员毕利军认为,这是导致近几十年来结核病新药和疫苗研发方面一直鲜有突破的一个重要原因。

  “此外,由于结核杆菌生长比一般细菌要缓慢,痰培养方法得近两个月才能形成菌落,这对于希望快速发表学术论文成果的科研人员来说是一大弊端。”毕利军补充称,结核杆菌实验的安全性要求比较高,需要P2、P3实验室,昂贵的成本加上可能被感染的风险,让很多学者对结核病领域的研究望而却步。

  同时,生物医药实验周期长,短期内难以产出效益,所以也并没有多少社会资本热衷于此。资金和科研力量的匮乏,导致目前结核病治疗药物清单中的所有药物,对于患者来说大多是老药。就这一赛程而言,结核病菌跑在了前头。

特立独行的高科技创业者

  “现状紧迫,结核杆菌自己不会消失的,相关的研发工作总是要有人做的。”这是在整个采访中,毕利军强调次数最多的一句话。2004年,毕利军从日本回到中国,2013年举家从北京迁往佛山,中国从此有了全球唯一一个以结核病防控为目的的生物医药创新转化产业基地。

  如今,坐落在佛山顺德的产业基地占地3万平方米,研发团队超过200人。然而,只有毕利军自己清楚初创时的种种艰辛。

  结核病研究实验成本高、周期长,如何筹集实验资金成为摆在毕利军面前的首要难题。“很幸运的是,当时的研究得到了‘十二五’国家传染病防治科技重大专项、中科院和广东省政府的大力支持,不过仍需要大量的社会资本才能填补实验的资金缺口。”毕利军表示。

  但是,社会资本的短期收益需求与生物科学漫长的研究周期,似乎是一种无法调和的矛盾。起初,佛山活跃的民营资本给毕利军团队的研究提供了坚实后盾,支撑了整个项目研究的大部分经费需求,但两三年过去了,研究成果迟迟未见,让一些民间投资选择了观望。

  “2016年,就在实验成果和临床报批‘临门一脚’的关键阶段,却不再有新的民间资本进入。”项目资金吃紧,急坏了毕利军,资产抵押、股权抵押、卖房子……毕利军想尽了一切办法让企业活下去。正是这笔关键的资金,支撑项目渡过了最难的阶段。如今随着产品不断投入市场,资金压力已经得到缓解。

  实际上,这并不是毕利军做过的唯一一件令常人费解的决定。2014年,她说服丈夫放弃英国政府化学家实验室(Laboratory of the Government Chemist)的工作,帮助结核病团队开展科研成果的产品转化。“我们读了那么多年的书,最终还是想为自己的祖国做些事情。”毕利军说。

  2012年底,毕利军开始准备佛山的项目,她的女儿在北京成了“留守儿童”。2013年劝说丈夫回国一起创业的同时,毕利军的女儿也从北京中关村一小退了学,来到了佛山读书。提起这些,毕利军总是心存愧疚,但她坚信,目前做的是一件有价值的事情,毕竟结核病不会自己消失,全球每年千万的新发结核病患者等待着新药和疫苗的问世。

  “我们搞研究不是为了把成果写在纸上,在国际上发表一些文章赢得一片掌声,最后将这些纸塞进抽屉。”在毕利军看来,研发是一个将钱变成纸的过程,但国家要发展,也一定要有人将这些纸上的成果推向市场再变成钱,这才是一种良性循环。

  然而,一直以来,科研人员科技成果转移转化收益比例不高的分配政策,限制了一些科研人员进行成果转化的积极性。因此,佛山生物医药创新转化产业基地还有另一个身份——广东体必康集团。公司的平台集合了研发人员、制药工厂和市场人员,可以完成科学研究到产品转化的全部流程。公司的研发人员和核心骨干人员都有股份,让科研人员可以直接享受转化收益。

18年与诸多“世界首次”

  “2000年我在中国科学院武汉病毒所做的博士论文,就是结核杆菌耐药基因检测。从那时到现在的18年,我都在做这件事。”毕利军感慨道。

  18年的专注,让毕利军带领的结核病团队取得了许多“世界首次”级的研究成果。

  长期以来,困扰结核病防治的重大科技瓶颈在于,构成结核杆菌的4000多组基因中,人们并不知道哪些是与耐药性进化相关联的基因。因此,团队联合中国疾病预防控制中心,用最初的8年做了一项基础的研究:对来自中国12个省份的161株敏感和耐药结核杆菌临床菌株进行了全基因组测序和分析,发现新的耐药相关编码基因和非编码基因(Nature Genetics,2013)。

  在此基础上,构建结核杆菌蛋白质表达库(覆盖率95%),制备国际上首张基于纯化蛋白质的结核杆菌全蛋白质组芯片,从系统生物学理论上首次创新性提出以结核杆菌全部蛋白为基础,以系统筛选和鉴定新的免疫原为重点,为研发新型结核病疫苗提供依据。

  “我们团队花了8年的时间做了类似这样的一些笨活。但这是一项基础性工作,利用这张纯化蛋白质组芯片,可以方便学者做更加全面系统的研究,相当于一次性完成4000多个试验。”毕利军说。

  据悉,该芯片产品已投入市场且在美国、加拿大、韩国等多国使用,成为基础医学和临床研究的重要工具。

  毕利军介绍说,“中国的优势在于结核病临床案例和资源丰富,结合此前构建的蛋白质表达库和全蛋白质组芯片,在世界上我们第一个实现了对结核病全免疫原库的初步系统筛选,首次获得了31个全新的结核病免疫原。”

  这些具有自主知识产权的结核病免疫原第一次将中国结核病疫苗的研究工作推至全球先进水平,也让世界看到了新型结核病疫苗的希望。

  毕利军表示,未来团队将继续实施对结核病新型疫苗的深入研究,开展对已经获得的具有自主知识产权的全新的结核病免疫原进行系统的临床前评价工作,对通过评估的候选疫苗进行临床实验报批。

  在进行基础研究的同时,毕利军带领团队还完成了结核杆菌感染检测试剂盒的研发。利用蛋白质组芯片和全蛋白质库通量筛选上万份结核病血样,获得可作为结核病新的诊断标识物的免疫原,及可作为新型结核病诊断试剂和新型疫苗研发的目标。该研究超脱了国内外常用的以单一候选蛋白进行孤立免疫保护验证方式。目前,该研究成果开发出4个新型诊断试剂盒,其中两款已获三类医疗器械注册证。

  除了临床诊防治产品,结核病临床诊治中仍需要诸多相关配套仪器设备使用和支撑。团队针对当前结核病实验室普遍存在的自动化程度低、劳动强度大和生物安全性差的实际问题,进行传染病实验室自动化和智能化处理仪器的研制开发。其中,自主研制生产的细菌分散计数仪填补了国际结核杆菌药物敏感性分析自动化市场需求的空白。产品实现了多病原微生物抗生素耐药分析试验前处理操作过程的自动化和标准化,降低了病原微生物扩散的生物安全风险,能切实提高疾控检验人员工作效率和检测准确度。

道阻且长

  随着毕利军团队诸多“世界首次”级的研究成果出现,未来一系列抗结核产品将陆续投放市场,而近两年出台的一些新政也为新产品入市铺平了道路。

  2016年3月,国务院办公厅发布了“关于促进医药产业健康发展的指导意见”,其中明确支持建立市场短缺药品和创新药品审批及市场准入的快速通道。未来结核病新药的审批也将受惠于此。

  2017年2月,国务院出台了新的“十三五”结核病防治规划,其突出特点是以患者为中心,进一步完善患者从诊断到治疗全程的服务,目标是减少结核病的发病和死亡,协同大众广泛参与结核病的防控工作;主要措施是尽早发现患者,尽量发现每一个患者。同时提出,引入新的诊断技术。

  同时,“一带一路”倡议的推进也让中国在结核病研究中取得的成果可以世界共享。据悉,毕利军团队与巴基斯坦陶氏卫生科技大学(Dow University of Health Sciences)从2016年开始合作,就结核病分子标识物筛选、感染检测试剂盒和仪器优化开发开展本土化的生产和推广工作,在结核病领域有稳定的合作基础,共同承担了中国科学院“一带一路”国际合作重大专项,并已签订全面合作框架协议。

  但目前来看,抗结核新产品要得到市场的广泛认可,仍然有很长的一段路要走。全球市场中,发达国家需求少、发展中国家用不起的现状,使得一些药企推出的抗结核产品进入市场后的使用情况并不乐观。而在国内,新药难以进入地方政府的疾病控制中心的采购目录,且在一些地方难以纳入医保报销行列,让诸如基因检测等先进的结核病诊断技术和药品往往被束之高阁。

  “结核病控制是公共卫生问题,必须依靠财政部门、社保部门、医疗机构、科研机构、企业等通力合作解决。”毕利军希望,未来随着各国政府对结核病防控的重视,能进一步加大对研发的投入力度,能有更多的科研人员加入结核病的研究中。

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